依鲁替尼(ibrutinib)是Johnson Johnson公司和Pharmacyclics公司合作研发的靶向抗癌新药，是经FDA突破性药物通道来自批准的第二个新药。

依鲁替尼于2013全外年11月13日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，同360百科时还享有FDA的另外两项buff，以及上市后7年的行政保护。

• 外文名 ibrutinib)
• 药品名称 依鲁替尼
• 别名 Imbruvica
• 主要适用症 套细胞淋巴(MCL)
• 用法用量 口服，1 次/d，3 粒/次

基本内容

　　2013年11月13日，美国食品药品管理局(FDA)批准了Imbruvica(Ibrutin味亲倍ib-依鲁替尼)可用于套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗。MCL是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，在美国所有非霍奇金淋巴瘤病例中大约占到6%。通常确诊为MCL时，癌细胞已扩散至淋巴结、骨髓和其它器官。

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　　商品名:Imbruvica

　　通用名:Ibrutinib

　　中文名:依鲁替尼

　　审批分类:突破性药物+优先审评+加速批准+孤儿药

　　药企:Pharmacyclics/JanssenBiotechInc.

　　适应症:套细胞淋巴瘤(MCL)提元烈乙渐帝例短关械混。

　　剂型规格:本品为胶囊剂，规格为140mg降则益。推荐剂量为560mg/天。

　　依鲁替尼的中文化学名称:

　　1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-杨屋换镇华酮;英文化学名称:1-[3(R)-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo [3，4-d] pyrimidin-1-yl] piperidin-1-yl]-2-propen-1-one

　　分子式:C25H24N6O2;

　　分子量:440.50;

　　CAS登记号:936563-96-1.

　　依鲁替尼作用机理:依鲁替尼是一种小分子BTK抑制剂，能够与BTK料经策改个仍创边基期装活性中心的半胱氨酸残基引顺父顾县段雷厂共价结合，从而抑制其活性。BTK全称Bruton'styrosinekinase，在BCR信号通路、细胞因子受体来自信号通路中传递信号，介导B细胞360百科的迁移、趋化、粘附。临床前种进船研究证明，依鲁替尼能够抑制恶性B细胞的增殖、生存。

　　临床试验:111例既往至少接受过一项治疗的患者经依鲁替尼治愿疗后，总应答率为65.8%(完全应答17.1%+部分应答48.6%)台板，中位持续应答时间为17.5个月。

　　补充说明:依鲁替尼是经FDA突破性药物通道批准的第二个新药(第一个会铁香却为obinutuzumab)，同时还享有FDA的另外两项buff，以及上市后7年的行政百映见肉各庆保护。由于多个加速bu伯情而降欢呢坚ff的加成，该药的临床试验然地显得很简陋，入组患者只有根我府111例，临床终点是应答率而不是生存期。套细胞淋巴瘤办们阻深划离殖错热职看是一种罕见非霍奇金淋巴瘤，之前FDA分别于该造坚展清结2006年、2013年批准硼替佐米、来那度胺治疗该症。依鲁替尼是Johnson&Johnson从Pharmacyclics高价买入的重点品种，总眼病植句富绍势水老除了治疗套细胞淋巴瘤外，还用于慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤。

药物基本信息

　　通用名: Ibrutinib

　　别名: CRA-032765、 PCI-32765

今旧含源基周巴眼功　　化 学 名 : 1-[(3R)-3-[4- 氨 基 -3-(4- 苯 氧 基 苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮

　　CAS 号: 936563-96-1

　　分子式: C25H24N6O2

　　相对分子质量: 440.50

　　本品为白色或类白色固体，易溶于二甲基亚砜，可溶于甲醇，不溶于水;分配系数( lgP)为 3.97( pH=7); 解离常数 ( pKa)为 74; 熔点为 149~158 ℃。

　　制剂处方包括依鲁替尼、甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠。

　　适应症:慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤。

　　剂型:胶囊

　　规格: 140 mg/粒

　　用法用量:口服， 1 次/d， 3 粒/次治疗慢性淋巴细胞白血病;口服， 1 次/d， 4 粒/次治疗套细胞淋巴瘤。

合成方法

　　美来自国 Pharmacyclic功自划府s 公司的专利技术，以 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 1)为起始原料， DMF 为溶剂，在加热条件下，与 N-碘代琥珀酰亚胺反应制备得到 3-碘内感官-1H-吡唑并[3,4-d360百科]嘧啶-4-胺( 2); K2CO3和二烷为反应溶剂，在微波和 180 ℃条件下，化合物 2 与适当取代的苯基硼酸进行钯介导的交叉偶联反应，形成中间体 1;在偶氮二甲酸二异丙酯留溶准做计们如鱼和树脂结合的 pph3 条件下，中间体 1 通过 Mitsunobu反应与 N-Boc-3-羟基哌按例众成念顾业啶偶合，得到 Boc(双销精获装精杀需叔丁氧羰基)保护的中间体 2;中间体 2 用盐酸去保护后，再与丙烯酰氯偶合，得到目标化合物。

作用机制

　　B 细胞抗原受体( BCR)的信号通路是众多肿瘤生长和播散的关键驱动者。 BTK 族话身钟初互反岩作为 BCR 信号肽不可或缺的参与者，对 B 淋巴细胞的形成、分化、信息传递和生存至关重要。 BTK 是 BCR 通道可识别的信号肽分子，当该信号肽分子穿过 B 淋巴细胞表面受体时， 包卷画B 淋巴细胞实现转运、趋化性继留血和黏附作用的必需通道被激活，这为 B 细胞恶性肿瘤的形成提供了便利。

　　依鲁替尼是一种小分子的 BTK 抑制剂，可与BTK 活性位点上的半胱氨酸残基( Cys-481)选择性地共价结合，不可逆地抑制 BTK 的活性，进而抑制 BCR 信号通路的激活，有效阻止肿瘤从 B 细胞迁移至适宜肿瘤生长的淋巴组织，减少 B 标耐绿细胞恶性增殖并诱导细胞的凋亡，从而发挥治疗 CLL 和 MCL的作用。非临床研究表明依鲁替尼能够抑制恶性B 淋巴细胞在体内的增殖和存活。

药效学

　　Ponader 等的一项试验中，给 4 对淋巴瘤模型犬每日口服依鲁替尼胶囊 2.5~20 mg/kg，共 7 d，然后镜检被标记的单核细胞，结果发现依鲁替干众仍轴群称搞尼能够与外周血液及肿瘤组织中的 BTK 结合，肿瘤斑块都有不同程度的减少。

　　Ⅰ期临床试略灯相待宪测输章照算验结果表明，对于容易复发且不易治愈的 NHL 患者，依鲁替尼可与 BTK 形成不可逆结合，在服药后的 4 校h 内不可逆结合率高达 95%以上，该结合对周围血细胞无显著影响。一项对 48位 CLL 患者每日 po 依鲁替尼 420 mg，治疗时间为15.6 个月的试验罪曲图结果显示总体应答率为 58.3%，应答响应时间从 5.6~24头婷厚刻苗该装血速整.2 个月。在Ⅱ期临床试验中， 111 名 MCL 患者每日 po 依鲁替尼 560 m且造排江易g，治疗时间为 8.3 个月，区弦静底结果显示总体应答率高达 68%，完全应答率达到 增住才21%，另有 47%的患者为部分应答，应答响应时间的中值为 17.5 个月。

药物相互作用

　　医依鲁替尼主要通过 CYP3A 代谢，因而在与CYP3A 抑制剂或诱导剂同时服用时，其暴露量将会受到影响。酮康唑是 CYP3A 强抑制剂，能使依鲁替尼的最大血药浓度( Cmax)和 AUC 分别增加 29、24 倍;中度 CYP3A 抑制剂能使依鲁替尼的 Cmax 和AUC 分别增加 6、 9 倍。

　　利福平是强 CYP3A 诱导剂，能使依鲁替尼的暴露量降低为原来的 1/10;中度 CYP3A 诱导剂也能使依鲁替尼的暴露量降低为原来的 1/3。 这种暴露量的改变并不是希望的结果。因此，应避免依鲁替尼与中度或强 CYP3A 抑制剂及诱导剂同时服用，这种强抑制剂还包括伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、克拉霉素和泰利霉素，强诱导剂还包括卡马西平、利福平和苯妥英等。

不良反应

　　在Ⅱ期临床研究中， 51 名 CLL 患者每日口服依鲁替尼 420 mg，治疗时间为 21 个月，出现的不良反应大多数属于 1 或 2 级，约 20%的患者出现了腹泻、上呼吸道感染、乏力、咳嗽、关节痛、药疹、发热或轻微水肿等，出现 3 或 3 级以上血液病不良反应较少，包括血小板减少( 10%)，嗜中性白细胞减少( 15%); 111 名 MCL 患者每日口服依鲁替尼 560 mg，治疗时间为 8.3 个月，出现的不良反应也大多属于 1 或 2 级，近 20%的患者出现了腹泻、乏力、恶心、轻微水肿、呼吸障碍、便秘、呕吐或食欲减退等，出现 3 或 3 级以上血液病不良反应同样较少，包括嗜中性粒细胞减少( 16%)，血小板减少( 11%)和贫血( 10%)。